Тезаморелин часто записывают в один ряд с CJC-1295, оба же GHRH-аналоги и оба в итоге повышают гормон роста (соматотропин) через один рецептор гипофиза. Это неточно. Каркас другой, фармакокинетика другая, и, в отличие от CJC-1295, у тезаморелина есть полный цикл клинических исследований фазы 3 на людях, свыше 800 участников суммарно. На полке GH secretagogues Evity это четвёртая и завершающая молекула рядом с ipamorelin, MK-677 и CJC-1295 с DAC.

Тот же рецептор, другой каркас

Тезаморелин (CAS 218949-48-5), синтетический аналог гормона, высвобождающего гормон роста (GHRH), построен на полной 44-аминокислотной последовательности hGHRH с добавленной trans-3-гексеноильной группой на N-конце. Первое крупное рандомизированное исследование на людях с ВИЧ-ассоциированной липодистрофией подтвердило, что эта молекула стимулирует ось гормон роста/IGF-1 именно через GHRH-рецептор гипофиза (New England Journal of Medicine, 2007). Эта модификация нужна не для удобства: нативный GHRH(1-44) в крови человека разрушается за считаные минуты под действием дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) и трипсиноподобных ферментов плазмы, которые отщепляют N-концевые остатки (Journal of Clinical Investigation, 1989). Тезаморелин и CJC-1295 решают эту нестабильность по-разному. Trans-3-гексеноильная группа тезаморелина блокирует узнавание DPP-4 без изменения длины последовательности. CJC-1295 с DAC вместо этого укорачивает фрагмент до GRF(1-29) и присоединяет Drug Affinity Complex, который ковалентно связывается с альбумином крови и продлевает полувыведение до примерно 6–8 суток (Endocrinology, 2005). У тезаморелина такой модификации нет.

Фармакокинетика: почему ежедневное подкожное введение

Во всех зарегистрированных исследованиях тезаморелин вводили подкожно раз в день, и причина в фармакокинетике, а не в удобстве протокола. Популяционный фармакокинетический анализ на материале здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов описал соединение однокамерной моделью с быстрым выведением из плазмы; доля дозы, успевающая всосаться, на 14 день ежедневных инъекций оказалась примерно на 13% выше, чем в первые сутки, то есть профиль всасывания меняется на протяжении курса наблюдения. Возраст, масса тела, раса и ВИЧ-статус на параметры выведения существенно не влияли (Clinical Pharmacokinetics, 2015). Это прямой контраст с CJC-1295 с DAC, который благодаря альбуминовой связи циркулирует днями, а не часами, поэтому и график введения в исследованиях рассматривается совсем другой.

Что показали клинические исследования фазы 3

Из всех GHRH-аналогов на полке Evity у тезаморелина самый большой объём опубликованных клинических данных на людях. Первое рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, 412 участников с ВИЧ-ассоциированной липодистрофией, длилось 26 недель: висцеральный жир по данным КТ снизился на 15.2% в группе тезаморелина и вырос на 5.0% в группе плацебо, уровень IGF-1 вырос на 81.0% против снижения на 5.0% в плацебо, а триглицериды в среднем снизились на 50 мг/дл против прироста на 9 мг/дл в плацебо; клинически значимых отклонений в показателях глюкозы не зафиксировали (New England Journal of Medicine, 2007).

Объединённый анализ двух таких исследований фазы 3, 806 пациентов суммарно, подтвердил эффект на 26-й неделе (висцеральный жир −24 ± 41 см² в группе тезаморелина против +2 ± 35 см² в плацебо) и показал, что снижение сохраняется как минимум до 52-й недели непрерывного применения (−35 ± 50 см² в группе, продолжившей терапию); IGF-1 вырос на 108 ± 112 нг/мл против −7 ± 64 нг/мл в плацебо, а профиль переносимости за год наблюдения существенно не изменился по гликемическим показателям (The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2010).

Отдельное рандомизированное исследование в той же популяции, 50 участников на протяжении 6 месяцев, оценило содержание жира в печени методом магнитно-резонансной спектроскопии: доля жира снизилась на 2.0% в группе тезаморелина против прироста на 0.9% в плацебо (чистая разница −2.9%, p = 0.003), а висцеральный жир уменьшился в среднем на 34 см² (эффект лечения −42 см², p = 0.005); АСТ снизилась, АЛТ существенно не изменилась, биопсию печени в этом исследовании не проводили. Авторы отдельно отметили ограничение: данные после прекращения приёма тезаморелина не собирали, поэтому висцеральный и печёночный жир теоретически могут накопиться снова (JAMA, 2014). Именно на основе этого массива данных молекулу зарегистрировали в США под торговым названием Egrifta для лечения ВИЧ-ассоциированной липодистрофии. Evity не продаёт этот препарат и не предлагает клиническую схему: лот на сайте, исследовательский реагент для лабораторного применения, RUO.

Тезаморелин и CJC-1295 с DAC: насколько разные исследовательские профили

Цикла клинических исследований такого масштаба у CJC-1295 с DAC нет. Самое крупное опубликованное исследование на людях, однократная подкожная инъекция здоровым взрослым в исследовании с дозозависимым дизайном, показало повышение средней концентрации гормона роста в 2–10 раз, которое держалось как минимум 6 суток, и повышение IGF-1 в 1.5–3 раза, которое держалось 9–11 суток (The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2006). Это реальный и задокументированный эффект, но сравнение с тезаморелином здесь не прямое: у тезаморелина IGF-1 рос на 81–108% от исходного уровня при ежедневном введении на протяжении 26–52 недель у сотен пациентов, а описанное исследование CJC-1295 это однократная инъекция небольшой группе здоровых добровольцев. Масштаб клинического массива разный: у тезаморелина есть завершённый цикл фазы 3 и зарегистрированный препарат, у CJC-1295 с DAC преимущественно доклинические и раннефазовые данные на людях.

Почему это не замена остальной полке

Ipamorelin и MK-677 действуют через совсем другой рецептор, грелиновый GHS-R1a, а не через GHRH-рецептор гипофиза; к тому же классу грелиновых миметиков относятся пептиды GHRP-2 и GHRP-6, которые на полке Evity отдельно не представлены, но часто фигурируют в сравнениях. Прямое сравнение тезаморелина с ними означает сравнивать разные сигнальные пути (подробный разбор этого класса здесь и здесь). Развёрнутый контраст GHRH-аналогов (тезаморелина и CJC-1295) с GHRP-2 и GHRP-6 собран в отдельном материале. RUO-статус означает, что ни один из этих образцов не сопровождается схемой применения для человека.

Вопросы, которые часто задают про тезаморелин

Чем тезаморелин принципиально отличается от CJC-1295 с DAC?

Оба GHRH-аналога действуют через один рецептор гипофиза, но это разные молекулы. Тезаморелин сохраняет полную 44-аминокислотную последовательность hGHRH с химической защитой от DPP-4 и выводится из плазмы быстро; CJC-1295 с DAC это более короткий фрагмент GRF(1-29), прикреплённый к альбумину, который циркулирует днями. У тезаморелина есть завершённый цикл фаза-3 РКИ на людях, у CJC-1295 с DAC такого нет.

Тезаморелин это гормон роста (соматотропин)?

Нет. Соматотропин, или гормон роста (GH), вырабатывает сам гипофиз. Тезаморелин не является этим гормоном, а является синтетическим аналогом GHRH, вещества, которое стимулирует гипофиз высвобождать собственный гормон роста через специфический рецептор. Это другой класс соединений, чем экзогенный рекомбинантный соматотропин.

Почему нельзя просто использовать нативный GHRH вместо модифицированных аналогов?

Нативный GHRH(1-44) разрушается в плазме за считаные минуты под действием DPP-4 и трипсиноподобных ферментов. Тезаморелин и CJC-1295 с DAC это два разных химических ответа на эту нестабильность: первый блокирует узнавание DPP-4 модификацией N-конца, второй укорачивает последовательность и прикрепляет её к альбумину плазмы.

Почему в исследованиях тезаморелина измеряли именно висцеральный жир?

Висцеральный жир, жировая ткань вокруг внутренних органов брюшной полости, это количественный показатель, который измеряют компьютерной томографией и который связан с метаболическим риском при ВИЧ-ассоциированной липодистрофии. Поэтому его выбрали первичной конечной точкой в обоих профильных РКИ фазы 3, описанных выше.

Сочетают ли тезаморелин с ipamorelin или GHRP в исследовательских протоколах?

В литературе GHRH-аналоги и грелиновые миметики (ipamorelin, GHRP-2, GHRP-6) иногда рассматривают вместе, потому что они действуют на разные рецепторы одного каскада. Evity не публикует и не рекомендует никакой комбинированной схемы: это вопрос дизайна исследования, а не готовая инструкция по применению.

Что проверить до оплаты

Лот тезаморелина на Evity сопровождается сертификатом анализа от независимой сторонней лаборатории; PDF лежит в открытом архиве COA. Например, в архиве опубликованы отчёты от Uzorak (чистота 99.97%) и Testides (чистота 99.96%) для отдельных лотов тезаморелина; архив пополняется по мере поступления новых партий, поэтому конкретный документ стоит искать по номеру лота, а не ориентироваться на пример. Перед оплатой сверьте INN и номер лота на этикетке флакона с номером партии в документе архива: в продаже могут одновременно быть несколько активных лотов с разными датами анализа.

Карточка товара: тезаморелин на Evity. Расширенный технический профиль соединения (форма выпуска, регистрационные данные), в монографии Longeva (общая справочная статья сети, не дублируется на каждом бренд-сайте отдельно). Вся полка секретагогов гормона роста: GH secretagogues на Evity, и остальная часть семейства: ipamorelin, MK-677, CJC-1295 против GHRP. Более широкий контекст исследовательских нейропептидов бренда: пептиды для мозга.

Исследовательский материал (RUO). Не медицинская консультация и не схема применения для человека.