Тезаморелін часто записують в один ряд з CJC-1295, обидва ж GHRH-аналоги і обидва зрештою підвищують гормон росту (соматотропін) через один рецептор гіпофіза. Це неточно. Каркас інший, фармакокінетика інша, і, на відміну від CJC-1295, у тезамореліну є повний цикл клінічних досліджень фази 3 на людях, понад 800 учасників сумарно. На полиці GH secretagogues Evity це четверта і завершальна молекула поруч з ipamorelin, MK-677 і CJC-1295 з DAC.

Той самий рецептор, інший каркас

Тезаморелін (CAS 218949-48-5), синтетичний аналог гормону, що вивільняє гормон росту (GHRH), побудований на повній 44-амінокислотній послідовності hGHRH з доданою trans-3-гексеноїльною групою на N-кінці. Перше велике рандомізоване дослідження на людях з ВІЛ-асоційованою ліподистрофією підтвердило, що ця молекула стимулює вісь гормон росту/IGF-1 саме через GHRH-рецептор гіпофіза (New England Journal of Medicine, 2007). Ця модифікація потрібна не для зручності: нативний GHRH(1-44) у крові людини руйнується за лічені хвилини під дією дипептидилпептидази-4 (DPP-4) і трипсиноподібних ферментів плазми, які відщеплюють N-кінцеві залишки (Journal of Clinical Investigation, 1989). Тезаморелін і CJC-1295 вирішують цю нестабільність по-різному. Trans-3-гексеноїльна група тезамореліну блокує впізнавання DPP-4 без зміни довжини послідовності. CJC-1295 з DAC натомість скорочує фрагмент до GRF(1-29) і приєднує Drug Affinity Complex, який коваленто зв'язується з альбуміном крові і подовжує напіввиведення до приблизно 6–8 діб (Endocrinology, 2005). Тезаморелін такої модифікації не має.

Фармакокінетика: чому щоденне підшкірне введення

У зареєстрованих дослідженнях тезаморелін вводили підшкірно раз на день, і причина в фармакокінетиці, а не у зручності протоколу. Популяційний фармакокінетичний аналіз на матеріалі здорових добровольців і ВІЛ-інфікованих пацієнтів описав сполуку однокамерною моделлю зі швидким виведенням з плазми; частка дози, яка встигає всмоктатися, на 14 день щоденних ін'єкцій виявилася приблизно на 13% вищою, ніж у першу добу, тобто профіль всмоктування змінюється протягом курсу спостереження. Вік, маса тіла, раса і ВІЛ-статус на параметри виведення істотно не впливали (Clinical Pharmacokinetics, 2015). Це прямий контраст із CJC-1295 з DAC, який завдяки альбуміновому зв'язку циркулює днями, а не годинами, тож і графік введення в дослідженнях розглядається зовсім інший.

Що показали клінічні дослідження фази 3

З усіх GHRH-аналогів на полиці Evity тезаморелін має найбільший обсяг опублікованих клінічних даних на людях. Перше рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження, 412 учасників з ВІЛ-асоційованою ліподистрофією, тривало 26 тижнів: вісцеральний жир за даними КТ знизився на 15.2% у групі тезамореліну і зріс на 5.0% у групі плацебо, рівень IGF-1 зріс на 81.0% проти зниження на 5.0% у плацебо, а тригліцериди в середньому знизились на 50 мг/дл проти приросту на 9 мг/дл у плацебо; клінічно значущих відхилень у показниках глюкози не зафіксували (New England Journal of Medicine, 2007).

Об'єднаний аналіз двох таких досліджень фази 3, 806 пацієнтів сумарно, підтвердив ефект на 26-му тижні (вісцеральний жир −24 ± 41 см² у групі тезамореліну проти +2 ± 35 см² у плацебо) і показав, що зниження зберігається щонайменше до 52-го тижня безперервного застосування (−35 ± 50 см² у групі, яка продовжувала терапію); IGF-1 зріс на 108 ± 112 нг/мл проти −7 ± 64 нг/мл у плацебо, а профіль переносимості за рік спостереження суттєво не змінився за глікемічними показниками (The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2010).

Окреме рандомізоване дослідження в тій самій популяції, 50 учасників протягом 6 місяців, оцінило вміст жиру в печінці методом магнітно-резонансної спектроскопії: частка жиру знизилась на 2.0% у групі тезамореліну проти приросту на 0.9% у плацебо (чиста різниця −2.9%, p = 0.003), а вісцеральний жир зменшився в середньому на 34 см² (ефект лікування −42 см², p = 0.005); АСТ знизилась, АЛТ істотно не змінилась, біопсію печінки в цьому дослідженні не проводили. Автори окремо зазначили обмеження: дані після припинення прийому тезамореліну не збирали, тож вісцеральний і печінковий жир теоретично можуть накопичитися знову (JAMA, 2014). Саме на основі цього доробку молекулу зареєстрували в США під торговою назвою Egrifta для лікування ВІЛ-асоційованої ліподистрофії. Evity не продає цей препарат і не пропонує клінічну схему: лот на сайті, дослідницький реагент для лабораторного застосування, RUO.

Тезаморелін і CJC-1295 з DAC: наскільки різні дослідницькі профілі

Циклу клінічних досліджень такого масштабу в CJC-1295 з DAC немає. Найбільше опубліковане дослідження на людях, одноразова підшкірна ін'єкція здоровим дорослим у дослідженні з дозозалежним дизайном, показало підвищення середньої концентрації гормону росту в 2–10 разів, яке трималось щонайменше 6 діб, і підвищення IGF-1 в 1.5–3 рази, яке трималось 9–11 діб (The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2006). Це реальний і задокументований ефект, але порівняння з тезамореліном тут не пряме: у тезамореліну IGF-1 зростав на 81–108% від вихідного рівня при щоденному введенні протягом 26–52 тижнів у сотень пацієнтів, а описане дослідження CJC-1295 це одноразова ін'єкція невеликій групі здорових добровольців. Масштаб клінічного доробку різний: у тезамореліну є завершений цикл фази 3 і зареєстрований препарат, у CJC-1295 з DAC переважно доклінічні та ранньофазові людські дані.

Чому це не заміна решті полиці

Ipamorelin і MK-677 діють через зовсім інший рецептор, грелиновий GHS-R1a, а не через GHRH-рецептор гіпофіза; до того ж класу грелінових міметиків належать пептиди GHRP-2 і GHRP-6, які на полиці Evity окремо не представлені, але часто фігурують у порівняннях. Пряме порівняння тезамореліну з ними означає порівнювати різні сигнальні шляхи (детальний розбір цього класу тут і тут). Розгорнутий контраст GHRH-аналогів (тезамореліну і CJC-1295) з GHRP-2 і GHRP-6 зібрано в окремому матеріалі. RUO-статус означає, що жоден із цих зразків не супроводжується схемою застосування для людини.

Питання, які часто ставлять про тезаморелін

Чим тезаморелін принципово відрізняється від CJC-1295 з DAC?

Обидва GHRH-аналоги діють через один рецептор гіпофіза, але це різні молекули. Тезаморелін зберігає повну 44-амінокислотну послідовність hGHRH з хімічним захистом від DPP-4 і виводиться з плазми швидко; CJC-1295 з DAC це коротший фрагмент GRF(1-29), прикріплений до альбуміну, що циркулює днями. У тезамореліну є завершений цикл фаза-3 РКД на людях, у CJC-1295 з DAC такого немає.

Тезаморелін це гормон росту (соматотропін)?

Ні. Соматотропін, або гормон росту (GH), виробляє сам гіпофіз. Тезаморелін не є цим гормоном, а є синтетичним аналогом GHRH, речовини, яка стимулює гіпофіз вивільняти власний гормон росту через специфічний рецептор. Це інший клас сполук, ніж екзогенний рекомбінантний соматотропін.

Чому не можна просто використати нативний GHRH замість модифікованих аналогів?

Нативний GHRH(1-44) руйнується в плазмі за лічені хвилини під дією DPP-4 і трипсиноподібних ферментів. Тезаморелін і CJC-1295 з DAC це дві різні хімічні відповіді на цю нестабільність: перший блокує впізнавання DPP-4 модифікацією N-кінця, другий вкорочує послідовність і прикріплює її до альбуміну плазми.

Чому в дослідженнях тезамореліну вимірювали саме вісцеральний жир?

Вісцеральний жир, жирова тканина навколо внутрішніх органів черевної порожнини, це кількісний показник, який вимірюють комп'ютерною томографією і який пов'язаний з метаболічним ризиком при ВІЛ-асоційованій ліподистрофії. Тому його обрали первинною кінцевою точкою в обох профільних РКД фази 3, описаних вище.

Чи поєднують тезаморелін з ipamorelin або GHRP у дослідницьких протоколах?

У літературі GHRH-аналоги і грелінові міметики (ipamorelin, GHRP-2, GHRP-6) іноді розглядають разом, бо вони діють на різні рецептори одного каскаду. Evity не публікує і не рекомендує жодної комбінованої схеми: це питання дизайну дослідження, а не готова інструкція із застосування.

Що перевірити до оплати

Лот тезамореліну на Evity супроводжується сертифікатом аналізу від незалежної сторонньої лабораторії; PDF лежить у відкритому архіві COA. Наприклад, в архіві опубліковано звіти від Uzorak (чистота 99.97%) і Testides (чистота 99.96%) для окремих лотів тезамореліну; архів поповнюється по мірі надходження нових партій, тож конкретний документ варто шукати за номером лота, а не орієнтуватись на приклад. Перед оплатою звірте INN і номер лоту на етикетці флакона з номером партії в документі архіву: у продажу можуть одночасно бути кілька активних лотів з різними датами аналізу.

Картка товару: тезаморелін на Evity. Розширений технічний профіль сполуки (форма випуску, реєстраційні дані), у монографії Longeva (спільна довідкова стаття мережі, не дублюється на кожному бренд-сайті окремо). Уся полка секретагогів гормону росту: GH secretagogues на Evity, і решта родини: ipamorelin, MK-677, CJC-1295 проти GHRP. Ширший контекст дослідницьких нейропептидів бренду: пептиди для мозку.

Дослідницький матеріал (RUO). Не медична порада і не схема застосування для людини.