Ретатрутид

Обзор

Ретатрутид (англ. retatrutide; код разработки LY3437943, компания Eli Lilly) это исследуемое однопептидное («унимолекулярное») соединение, сконструированное так, чтобы одновременно активировать три рецептора класса B, сопряжённых с G-белком: рецептор глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR), рецептор глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R) и рецептор глюкагона (GCGR) ^[1]. Благодаря одновременному действию на три мишени ретатрутид относится к классу так называемых «тройных» (триагонистических) инкретиновых соединений, что концептуально расширяет стратегию двойного агонизма GIP/GLP-1, применённую в тирзепатиде ^[1][3].

Молекула представляет собой одиночный пептид длиной приблизительно 39 аминокислотных остатков, построенный на основе пептидного каркаса GIP, с C-концевым серинамидом (концевой карбоксил заменён на карбоксамид) ^[1]. Молярная масса ретатрутида составляет около 4731 Да. Период полувыведения соединения из кровотока составляет приблизительно 6 суток, что соответствует интервалу подкожного введения раз в неделю в исследованиях ^[1][2]. В исследовательском контексте ретатрутид поставляется в виде лиофилизированного (высушенного вымораживанием) порошка.

Ретатрутид был охарактеризован последовательно, от открытия и доклинической фармакологии до клинического подтверждения концепции, в работе Coskun и соавт. (Cell Metabolism, 2022) ^[1], после чего клиническая фармакология первой фазы была описана в Urva и соавт. (The Lancet, 2022) ^[2]. Дальнейшая программа фазы 2 охватила отдельные рандомизированные испытания при ожирении ^[4], при сахарном диабете 2 типа ^[5] и при метаболически-ассоциированной стеатотической болезни печени (MASLD) ^[7]. Все приведённые ниже данные описывают дизайн и результаты опубликованных доклинических и клинических исследований; они не являются руководством к применению.

Фармакология и механизм действия

Ретатрутид действует как агонист трёх рецепторов, каждый из которых участвует в регуляции энергетического и глюкозного обмена. Механистическая особенность соединения состоит в том, что один пептид объединяет сигнальные пути, которые ранее адресовались отдельными или двойными агонистами ^[1].

Компонент GIP

Каркас молекулы происходит от GIP, и именно к рецептору GIP ретатрутид проявляет наивысшее сродство. В тестах накопления цАМФ в клетках HEK293, экспрессирующих человеческие рецепторы, полумаксимальная эффективная концентрация (EC50) ретатрутида составляла приблизительно 0,0643 нМ для GIPR ^[1]. По данным первоисточника, это соответствует мощности, примерно в 8,9 раза более высокой, чем у нативного GIP на этом рецепторе ^[1]. Таким образом, профиль соединения смещён в сторону GIPR (GIPR-биасован). Активация GIPR совместно с GLP-1R, по объяснению авторов, обеспечивает снижение калорийного потребления ^[1].

Компонент GLP-1

Перекрёстная реактивность к GLP-1R достигается благодаря целенаправленным заменам, внесённым в каркас GIP ^[1]. Для GLP-1R измеренная EC50 составила приблизительно 0,775 нМ ^[1]. Компонент GLP-1 вносит вклад в снижение аппетита и потребления пищи, а также в гликемический контроль, что согласуется с известной фармакологией класса агонистов GLP-1 ^[1][5].

Компонент глюкагона

Активность на рецепторе глюкагона (GCGR) характеризовалась EC50 приблизительно 5,79 нМ ^[1]. Первоисточник обобщает профиль in vitro как «сбалансированную активность GCGR и GLP-1R при более высокой активности на GIPR», то есть намеренно асимметричный, а не равномощный триагонизм ^[1]. Механистически именно глюкагоновый компонент добавляет «плечо» увеличения энергетических затрат поверх подавления аппетита, опосредованного GIPR и GLP-1R; по мнению авторов, эффект в отношении массы тела является аддитивным следствием этих составляющих ^[1]. Глюкагоновая сигнализация исторически ассоциируется с повышением уровня глюкозы в крови, однако в концепции тройного агониста это потенциально неблагоприятное влияние, как предполагается, уравновешивается одновременной инкретиновой (GIP и GLP-1) стимуляцией глюкозозависимой секреции инсулина, что и позволило сочетать агонизм к рецептору глюкагона с сохранением гликемического контроля ^[1]. Помимо влияния на энергетический баланс, глюкагоновый компонент может способствовать усилению печёночного окисления липидов, что согласуется с выраженным снижением содержания жира в печени, которое впоследствии наблюдали в клинических исследованиях ^[1][7].

Молекулярная инженерия и связь «структура-активность»

Ретатрутид сконструирован на пептидном каркасе GIP, что продолжает линию дизайна двойного агониста GIP/GLP-1 тирзепатида (LY3298176), чей производный от GIP каркас и инженерия описаны в Coskun и соавт. (Molecular Metabolism, 2018) ^[3]. Для придания устойчивости и нужного рецепторного баланса в молекулу внесены некодируемые (неприродные) замены: α-аминоизомасляную кислоту (Aib, 2-метилаланин) в положениях 2 и 20, а также α-метил-лейцин (2-метил-лейцин) в положении 13 ^[1]. Замена Aib вблизи N-конца является устоявшимся приёмом, который стерически защищает N-концевой дипептид от расщепления дипептидилпептидазой-4 (DPP-4), повторяющийся мотив в инженерии пептидов инкретинового класса ^[3].

Продление периода полувыведения обеспечивается ацилированием боковой цепи лизина (по сообщениям, в положении Lys17) жирной C20-дикислотой через линкер, описанный как γ-глутамат плюс спейсер AEEA (2-[2-(2-аминоэтокси)этокси]уксусная кислота) ^[1]. Эта ацильная цепь обеспечивает обратимое связывание с сывороточным альбумином, замедляя почечное выведение и протеолиз; именно благодаря этому период полувыведения в кровотоке составляет около 6 суток, фармакокинетический профиль, совместимый с введением раз в неделю в исследованиях ^[1]. Аналогичная стратегия связывания с альбумином с помощью C20-дикислоты в тирзепатиде даёт период полувыведения около 5 суток ^[3].

Доклиническая (грызуновая) эффективность

У мышей с алиментарным ожирением (diet-induced obese, DIO) ретатрутид снижал массу тела с сообщённой ED50 около 4,73 нмоль/кг и улучшал гликемический контроль ^[1]. Исследования на грызунах сообщали о большем снижении массы тела, чем у тирзепатида, а также о дозозависимом улучшении показателей стеатоза/стеатогепатита печени в моделях DIO у мышей и хомяков ^[6]. Эти доклинические результаты вместе с последующей клинической фармакологией первой фазы установили длительный, совместимый с недельным интервалом фармакокинетический профиль соединения ^[1][2].

Результаты исследований

Фаза 1 и клиническая фармакология

Ранняя клиническая фармакология ретатрутида описана в двух связанных публикациях: исследовании с однократным возрастанием дозы (single-ascending-dose, SAD) у здоровых участников, встроенном в работу «от открытия до подтверждения концепции» ^[1], и отдельном испытании фазы 1b с многократным возрастанием дозы (multiple-ascending-dose, MAD) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа ^[2].

В исследовании SAD (45 здоровых участников, подкожное введение в восходящем диапазоне исследуемых доз) максимальная концентрация в плазме достигалась приблизительно через 1–3 суток после введения, а средний терминальный период полувыведения составлял около 5–7 суток, что поддерживает введение раз в неделю ^[1]. Испытание MAD фазы 1b уточнило эти свойства: концентрации в плазме, AUC(0-τ) и Cmax были приблизительно дозопропорциональными (линейными) в изученном диапазоне доз; медианное время до Cmax (tmax) составляло 12–48 часов после введения, а терминальный период полувыведения составлял около 6 суток ^[2]. Авторы пришли к выводу, что такой период полувыведения «делает возможным достижение и поддержание значимых равновесных экспозиций после введения раз в неделю» ^[2].

Фармакодинамическая персистентность после однократной дозы была заметной: в исследовании SAD снижение массы тела после одной подкожной дозы сохранялось до 43-х суток, а в двух группах с наивысшими дозами оно оставалось статистически значимым относительно плацебо приблизительно до 43-х суток, что согласуется с продлённым профилем экспозиции ^[1].

12-недельное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание MAD охватило 72 участника (52 получали LY3437943, 5 получали компаратор дулаглутид, 15 получали плацебо) в пяти восходящих дозовых когортах с введением раз в неделю, от более низких фиксированных доз до когорт со ступенчатой титрацией до наивысших исследуемых уровней ^[2]. Скорректированные на плацебо снижения на 12-й неделе достигали до −3,1 ммоль/л среднесуточной глюкозы плазмы, −1,6 % HbA1c и −8,96 кг массы тела в когорте с наивысшей исследуемой дозой; снижение массы тела было дозозависимым во всём диапазоне доз ^[2].

Уже на первой фазе наблюдались дозозависимые изменения частоты сердечных сокращений. В исследовании SAD среднее за 8 суток изменение пульса от исходного уровня возрастало с дозой, достигая порядка +17–25 уд/мин при более высоких исследуемых дозах (статистически значимо против плацебо), с пиком приблизительно на 4–6-е сутки и возвращением к исходному уровню к 29–43-м суткам ^[1]. В испытании MAD пульс возрастал в группах с более высокими дозами: в трёх наивысших дозовых группах прирост составлял 2–13 уд/мин через 24 часа после последней дозы и от −1 до 10 уд/мин в среднем за последние 4 недели ^[2]. Систолическое артериальное давление в целом снижалось (до −12 мм рт. ст.) ^[2].

Регуляция массы тела (ожирение)

Испытание фазы 2 при ожирении (Jastreboff и соавт., NEJM, 2023; ClinicalTrials.gov NCT04881760) было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, параллельно-групповым исследованием с подбором дозы у 338 взрослых с ожирением (индекс массы тела ≥30 кг/м², или 27 до <30 кг/м² при наличии хотя бы одного сопутствующего состояния, связанного с весом) без сахарного диабета 2 типа ^[4]. Участников рандомизировали для подкожного введения ретатрутида раз в неделю в нескольких восходящих поддерживающих дозах либо плацебо в течение 48 недель. Две промежуточные целевые дозы каждая включали по две когорты с разными схемами постепенной эскалации, результаты которых сообщались объединённо для соответствующих поддерживающих уровней ^[4].

Первичной конечной точкой было процентное изменение массы тела от исходного уровня на 24-й неделе (также оцениваемое на 48-й неделе). Сообщённое средневзвешенное по методу наименьших квадратов процентное изменение массы на 24-й неделе составляло приблизительно −7,2 %, −12,9 %, −17,3 % и −17,5 % от наименьшей до наивысшей исследуемой дозы против −1,6 % на плацебо ^[4]. На 48-й неделе соответствующие значения равнялись приблизительно −8,7 %, −17,1 %, −22,8 % и −24,2 % против −2,1 % на плацебо ^[4]. В группе с наивысшей исследуемой дозой на 48-й неделе, по сообщениям, практически все участники достигли снижения массы на ≥5 %, около 93 % достигли снижения на ≥10 %, около 83 % достигли снижения на ≥15 %; приблизительно половина достигли ≥25 %, а около четверти превысили 30 % ^[4]. Кривые снижения массы на 48-й неделе чётко не выходили на плато, что даёт основания предполагать возможное продолжение снижения при более длительном лечении ^[4][8].

Вторичные кардиометаболические показатели в целом улучшались дозозависимо, включая снижение окружности талии, систолического и диастолического артериального давления, триглицеридов, холестерина ЛПНП и общего холестерина, HbA1c, а также глюкозы и инсулина натощак на 24-й и 48-й неделях ^[4]. Сопроводительная редакционная статья NEJM охарактеризовала масштаб снижения массы как заметный в области фармакотерапии ожирения и подчеркнула необходимость в более крупных и длительных испытаниях фазы 3 для установления долговечности эффекта и сердечно-сосудистой безопасности ^[8].

Гликемический контроль (сахарный диабет 2 типа)

Испытание фазы 2 при сахарном диабете 2 типа (Rosenstock и соавт., The Lancet, 2023; NCT04867785) было рандомизированным, двойным слепым, с двойной имитацией (double-dummy), плацебо- и активно-контролируемым (с активным компаратором дулаглутидом раз в неделю), параллельно-групповым исследованием, проведённым в 42 исследовательских и медицинских центрах США ^[5]. Из 534 скринированных лиц 281 был рандомизирован (средний возраст 56,2 года, стандартное отклонение 9,7; 156 [56 %] женщин); исследование завершили 237 (84 %) участников, а лечение завершили 222 (79 %) ^[5]. Группы лечения охватывали плацебо, активный компаратор дулаглутид и ретатрутид в нескольких восходящих поддерживающих дозах с различными схемами эскалации (в частности, для промежуточных доз сравнивали более медленную и более быструю титрацию) ^[5].

Первичной конечной точкой было изменение HbA1c от исходного уровня до 24-й недели; вторичные конечные точки включали изменение HbA1c и массы тела на 36-й неделе ^[5]. Средневзвешенное по методу наименьших квадратов изменение HbA1c на 24-й неделе возрастало с дозой, от приблизительно −0,43 % при наименьшей исследуемой дозе до приблизительно −2,02 % при наивысшей, против −0,01 % на плацебо и −1,41 % на компараторе дулаглутиде ^[5]. Снижение было значимо большим, чем плацебо (p<0,0001) для всех групп ретатрутида, кроме наименьшей исследуемой дозы, а более высокие дозы превышали активный компаратор дулаглутид ^[5].

Изменение массы тела на 36-й неделе было дозозависимым и возрастало от приблизительно −3,19 % при наименьшей исследуемой дозе до приблизительно −16,94 % при наивысшей против −3,00 % на плацебо и −2,02 % на компараторе дулаглутиде; промежуточные и более высокие дозы ретатрутида показали значимо большее снижение массы, чем и плацебо, и дулаглутид ^[5]. Исследователи сделали вывод, что в этой популяции ретатрутид обеспечил клинически значимое улучшение гликемии и дозозависимое снижение массы тела с профилем безопасности, согласующимся с агонистами GLP-1 и GIP/GLP-1 ^[5].

Стеатоз печени (MASLD)

Влияние ретатрутида на содержание жира в печени было детально проанализировано в отдельной публикации фазы 2a, посвящённой метаболически-ассоциированной стеатотической болезни печени (Sanyal и соавт., Nature Medicine, 2024) ^[7]. Эта работа представляет собой анализ заранее определённой подгруппы участников испытания при ожирении ^[4], имевших повышенное исходное содержание печёночного жира (≥10 % по данным магнитно-резонансной томографии (MRI) с определением протонной плотностной жировой фракции, MRI-PDFF); в эту подгруппу вошли 98 человек, распределённых между плацебо и несколькими восходящими дозами ретатрутида ^[7]. Средние относительные снижения содержания жира в печени на 24-й неделе составляли приблизительно −42,9 %, −57,0 %, −81,4 % и −82,4 % от наименьшей до наивысшей исследуемой дозы против +0,3 % на плацебо ^[7]. Нормального содержания жира в печени (<5 %) достигли около 27 %, 52 %, 79 % и 86 % в группах по возрастанию дозы против 0 % на плацебо ^[7].

Состав тела

Изменения состава тела при применении ретатрутида оценивали в заранее определённом подысследовании фазы 2 при сахарном диабете 2 типа с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) (Coskun и соавт., The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2025) ^[10]. В это подысследование вошли 189 участников. Снижение жировой массы от исходного уровня на 36-й неделе было дозозависимым и составляло приблизительно 4,9 %, 15,2 %, 26,1 % и 23,2 % от наименьшей до наивысшей исследуемой дозы против около 4,5 % на плацебо и 2,6 % на компараторе дулаглутиде ^[10]. Доля потери нежировой (мышечной) массы в составе общего снижения веса была сопоставима с той, что сообщалась для других средств снижения массы тела ^[10].

Переносимость и нежелательные явления

Во всех клинических испытаниях фаз 1–2 профиль нежелательных явлений был преимущественно желудочно-кишечным, дозозависимым и в основном лёгким-умеренным, что согласуется с фармакологией инкретинового класса ^[1][2][4][5].

В испытании MAD фазы 1b нежелательные явления, возникшие во время лечения, регистрировались у 63 % (LY3437943), 60 % (дулаглутид) и 54 % (плацебо); наиболее частыми были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, преимущественно диарея, тошнота и рвота, а доля явлений, связанных с лечением, возрастала с увеличением дозы ^[2]. В когорте с наивысшей исследуемой дозой бремя желудочно-кишечных явлений было наивысшим (тошнота 50 %, диарея 50 %, рвота 25 %), в противоположность значительно более низким частотам в когортах с низкими дозами ^[2]. Большинство желудочно-кишечных явлений были лёгкими-умеренными и разрешались в течение приблизительно 10 суток от начала, несмотря на продолжение введения ^[2].

В испытании фазы 2 при ожирении нежелательные явления были преимущественно желудочно-кишечными (тошнота, диарея, рвота, запор), дозозависимыми и в основном лёгкими-умеренными; прекращение лечения из-за нежелательных явлений происходило приблизительно у 6–16 % реципиентов ретатрутида в различных дозовых группах ^[4]. Наблюдалось дозозависимое возрастание частоты сердечных сокращений с пиком около 24-й недели (порядка нескольких ударов в минуту при более высоких дозах) и последующим снижением к 48-й неделе; никакого сигнала аритмии или серьёзных сердечно-сосудистых событий, связанных с препаратом, в фазе 2 не сообщалось ^[4].

В испытании фазы 2 при сахарном диабете 2 типа наиболее распространёнными нежелательными явлениями также были желудочно-кишечные (тошнота, диарея, рвота и запор), преимущественно лёгкие-умеренные, возникавшие главным образом во время эскалации дозы и чаще при более высоких дозах ^[5]. Такие явления сообщались у 67 (35 %) из 190 участников групп ретатрутида (диапазон приблизительно от 13 % при наименьшей исследуемой дозе до 50 % в одной из групп более высоких доз с более быстрой титрацией) ^[5]. Случаев тяжёлой гипогликемии и смертей во время исследования не зарегистрировано ^[5].

Программа фазы 3

После испытаний фазы 2 ретатрутид перешёл к масштабной программе клинических исследований фазы 3 ^[11]. Первое опубликованное испытание фазы 3, TRANSCEND-T2D-1 (Bajaj и соавт., The Lancet, 2026; NCT06354660), было 40-недельным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием монотерапии у 537 взрослых с сахарным диабетом 2 типа, недостаточно контролируемым только диетой и физической нагрузкой ^[9]. Участники получали ретатрутид раз в неделю в нескольких восходящих дозах либо плацебо; сообщённое изменение HbA1c на 40-й неделе составляло приблизительно −1,69 %, −1,86 % и −1,94 % от более низкой к более высокой исследуемой дозе против −0,81 % на плацебо, а снижение массы тела достигало приблизительно 17 % при более высокой дозе ^[9]. Более широкая программа фазы 3 под названием TRIUMPH охватывает исследования при ожирении и сопутствующих состояниях (в частности обструктивном апноэ сна и остеоартрите коленного сустава) по принципу единого протокола с вложенными подпротоколами, а также отдельное исследование сердечно-сосудистых и почечных исходов; её дизайн описан в Giblin и соавт. (Diabetes, Obesity and Metabolism, 2026) ^[11]. На момент цитируемых публикаций часть этих исследований продолжалась, а их итоговые результаты в отношении долгосрочной эффективности и безопасности ещё не были окончательно опубликованы ^[11].

Фармакокинетика и стабильность (исследовательский контекст)

Фармакокинетический профиль ретатрутида определяется его структурой с продлённым действием. Терминальный период полувыведения составляет приблизительно 6 суток (сообщённый как около 5–7 суток в исследовании с однократным возрастанием дозы) ^[1][2]. Cmax и AUC(0-τ) были приблизительно дозопропорциональными (линейными) в изученном диапазоне доз испытания MAD фазы 1b ^[2]. Медианное время до максимальной концентрации (tmax) составляло 12–48 часов после введения в испытании MAD, тогда как в исследовании SAD Cmax достигалась приблизительно через 1–3 суток после введения ^[1][2].

Продлённая экспозиция является прямым следствием молекулярной инженерии: ацилирование жирной C20-дикислотой обеспечивает обратимое связывание с сывороточным альбумином, что замедляет почечное выведение и протеолиз и лежит в основе периода полувыведения около 6 суток ^[1]. Молярная масса соединения составляет около 4731 Да. Именно эта фармакокинетика, совместимая с введением раз в неделю, позволила достигать и поддерживать равновесные экспозиции в клинических испытаниях ^[2].

В исследовательском контексте ретатрутид поставляется в виде лиофилизированного (высушенного вымораживанием) порошка. Эти замечания касаются исключительно физико-химических свойств соединения и не содержат никаких руководств по приготовлению или введению человеку.

Статус исследований и обращение

Ретатрутид (LY3437943) является исследуемым соединением; все приведённые выше данные происходят из опубликованных доклинических работ и клинических испытаний фаз 1–3 ^{[1][2][4][5][7][9]}. Последовательность публикаций включает характеристику «от открытия до подтверждения концепции» (Cell Metabolism, 2022) ^[1], клиническую фармакологию фазы 1b (The Lancet, 2022) ^[2], а также отдельные испытания фазы 2 при ожирении (NEJM, 2023) ^[4], при сахарном диабете 2 типа (The Lancet, 2023) ^[5] и при стеатотической болезни печени (Nature Medicine, 2024) ^[7]. Доклиническая линия дизайна опирается на производный от GIP каркас тирзепатида (Molecular Metabolism, 2018) ^[3] и на модели грызунов, описывающие метаболические эффекты соединения ^[6]. Сопроводительная редакционная статья NEJM подчеркнула необходимость в более длительных и крупных испытаниях фазы 3 для установления долговечности эффекта и сердечно-сосудистой безопасности ^[8]. По состоянию на цитируемые публикации программа фазы 3 уже началась: первый результат фазы 3 (TRANSCEND-T2D-1) опубликован ^[9], тогда как более широкая программа TRIUMPH, включая исследование сердечно-сосудистых и почечных исходов, на момент написания продолжалась ^[11].

Все дозовые уровни, приведённые в этой статье, описывают дизайн опубликованных доклинических и клинических исследований и не являются руководством к применению. Эта статья является нейтральным научно-справочным обзором исключительно для исследовательских и информационных целей и не представляет собой медицинской, терапевтической или дозировочной рекомендации.