Тирзепатид

Обзор

Тирзепатид (англ. tirzepatide; код разработки LY3298176) является синтетическим линейным пептидом, спроектированным как единомолекулярный (унимолекулярный) агонист сразу двух инкретиновых рецепторов: рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR) и рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R) ^[1]. Именно сочетание двух инкретиновых активностей в пределах одной молекулы выделяет тирзепатид среди классических моноагонистов GLP-1 и дало начало концепции «твинкретина» (англ. twincretin), гибридного инкретина с двойным действием ^[10].

С химической точки зрения тирзепатид является пептидом из 39 аминокислотных остатков с C-концевым амидированием, построенным на каркасе последовательности GIP. В молекулу введены непротеиногенные (защищённые от протеолиза) остатки аминокислоты, придающие устойчивость к ферменту дипептидилпептидазе-4 (DPP-4), а также C20-жирная дикислота (эйкозандиовая кислота), конъюгированная с лизином, что обеспечивает связывание с альбумином и удлинённую продолжительность действия, совместимую с подкожным введением раз в неделю в исследовательских протоколах ^[1]. Молекулярная формула соединения: C225H348N48O68, средняя молекулярная масса составляет приблизительно 4813,45 Да (моноизотопная ~4810,5 Да), что обычно обобщается как «~4814 Да» ^[1].

Концептуальное обоснование двойного инкретинового агонизма берёт начало в работе, в которой сбалансированный унимолекулярный ко-агонист GIP/GLP-1 продемонстрировал большее влияние на гомеостаз глюкозы и массу тела, чем агонизм только GLP-1, в моделях на грызунах, обезьянах и людях ^[10]. Тирзепатид стал первым соединением этого класса, прошедшим масштабную клиническую программу изучения при сахарном диабете 2-го типа (программа SURPASS) и в исследованиях регуляции массы тела (программа SURMOUNT), а впоследствии в исследованиях сердечно-сосудистых, почечных, печёночных и респираторных исходов.

Этот текст является нейтральным научно-справочным обзором опубликованных доклинических и клинических исследований. Все приведённые данные относятся к конкретным исследованиям и не являются рекомендациями по применению, дозированию или лечению.

Фармакология и механизм действия

Двойной инкретиновый механизм

Инкретины это гормоны, секретируемые кишечником в ответ на поступление питательных веществ и усиливающие глюкозостимулированную секрецию инсулина. Это явление известно как «инкретиновый эффект»: пероральная нагрузка глюкозой вызывает больший инсулиновый ответ, чем эквивалентное внутривенное введение глюкозы ^[3]. Двумя основными инкретинами являются GLP-1 и GIP. Оба действуют через рецепторы, сопряжённые с Gs-белком, повышая внутриклеточный уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в бета-клетках поджелудочной железы, и оба действуют строго глюкозозависимо, что ограничивает риск гипогликемии ^[2][3].

Наряду с этим GLP-1 дополнительно подавляет секрецию глюкагона (также глюкозозависимо), замедляет опорожнение желудка и уменьшает аппетит и потребление энергии через центральные нервные механизмы. GIP, в свою очередь, преимущественно инсулинотропен и влияет на обмен липидов в жировой ткани ^[2]. Важной чертой патофизиологии сахарного диабета 2-го типа является ослабление инкретинового эффекта, которое в значительной мере объясняется заметно сниженным инсулинотропным действием GIP, тогда как фармакологическое действие GLP-1 остаётся относительно сохранным ^[3]. Концепция двойного агонизма направлена на одновременное вовлечение обеих инкретиновых осей.

Структура и молекулярный дизайн

Тирзепатид сконструирован на каркасе GIP с непротеиногенными остатками в положениях 2 и 13, обеспечивающими устойчивость к DPP-4, и C20-жирной дикислотой (эйкозандиовой кислотой), ацилированной на лизине (Lys20) через линкер на основе γ-глутамата и мини-PEG ^[1]. Именно ацилирование жирной дикислотой является структурным признаком, спроектированным для удлинения продолжительности действия с часов до дней, поскольку оно обеспечивает обратимое нековалентное связывание с альбумином плазмы ^[1]. Структурная основа двойного агонизма уточнена методом криоэлектронной микроскопии: тирзепатид взаимодействует с GIPR подобно нативному GIP, но формирует с GLP-1R контакты, согласованные с цАМФ-смещённой (biased) сигнализацией ^[4].

Рецепторная фармакология

Тирзепатид характеризуется как «несбалансированный и смещённый» (imbalanced and biased) двойной агонист ^[2]. Он связывается с GIPR с аффинностью, сопоставимой с нативным GIP, и является равнопотентным по продуцированию цАМФ, ведя себя как полный агонист GIPR. На уровне GLP-1R его аффинность примерно в 5 раз ниже, а потентность по цАМФ примерно в 20 раз ниже, чем у нативного GLP-1, так что здесь он действует как мощный частичный агонист с эффективностью около 51 % ^[2]. Кроме того, на GLP-1R тирзепатид смещён в сторону сигнала цАМФ по сравнению с вовлечением бета-аррестина (менее 10 % Emax) и вызывает меньшую интернализацию рецептора. В исследованиях на островках поджелудочной железы бета-аррестин-1 ограничивал инсулиновый ответ на GLP-1, но не на GIP или тирзепатид, что дало гипотезу: сниженное вовлечение аррестина может сохранять секрецию инсулина ^[2].

Дебаты об агонизме или антагонизме GIP

Центральным парадоксом фармакологии этого класса является то, что в доклинических моделях и агонисты, и антагонисты GIPR при сочетании с агонизмом GLP-1 уменьшают массу тела. Одно из возможных объяснений состоит в том, что хронический агонизм GIPR десенситизирует GIPR адипоцитов, функционально напоминая антагонизм ^[5]. Среди предложенных полезных эффектов агонизма GIPR: центральные влияния, ослабляющие тошноту и аверсию и подавляющие аппетит, а также влияния на жировую ткань, улучшающие липидное буферирование и чувствительность к инсулину. Центральная сигнализация GIPR причастна к регуляции массы тела: делеция Gipr в ЦНС снижала массу тела, а влияние GIP и двойных агонистов на массу тела ослаблялось у мышей с нокаутом Gipr в ЦНС, что указывает на участие гипоталамических и расположенных в area postrema GIPR-контуров в энергетическом балансе ^[6].

Механистические исследования с участием человека

В клэмп-исследовании фазы 1 с участием людей с сахарным диабетом 2-го типа тирзепатид повышал индекс диспозиции в условиях клэмпа по сравнению с плацебо и семаглутидом, улучшал инсулиносекреторные ответы и увеличивал M-значение (скорость утилизации глюкозы), что отражает улучшение чувствительности к инсулину, со снижением постпрандиальных колебаний глюкозы, инсулина и глюкагона ^[7]. Анализ биомаркеров в исследовании фазы 2b сообщил об улучшении показателей функции бета-клеток (HOMA2-B, более низкое соотношение проинсулин/C-пептид), снижении HOMA2-IR и уровня инсулина натощак, а также повышении адипонектина и IGFBP-1/2; при этом потеря массы тела объясняла лишь меньшую часть (приблизительно 13–21 %) изменения чувствительности к инсулину ^[8]. В механистическом исследовании тирзепатид уменьшал аппетит, потребление энергии и жировую массу у лиц с сахарным диабетом 2-го типа, причём снижение массы тела обусловливалось преимущественно уменьшением жировой массы ^[9].

Результаты исследований

Гликемический контроль (программа SURPASS)

Программа SURPASS состояла из ряда рандомизированных исследований фазы 3 подкожного тирзепатида раз в неделю у лиц с сахарным диабетом 2-го типа. В регистрационных исследованиях первичной конечной точкой было среднее изменение уровня HbA1c от исходного значения, а изменение массы тела было ключевой вторичной конечной точкой.

SURPASS-1 было 40-недельным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием монотерапии с участием 478 участников с сахарным диабетом 2-го типа, недостаточно контролируемым диетой и физической активностью (исходный HbA1c ~7,9 %, масса ~85,9 кг) ^[11]. Расчётные средние снижения HbA1c составили −1,87 % (более низкая исследуемая доза), −1,89 % (средняя исследуемая доза) и −2,07 % (более высокая исследуемая доза) против +0,04 % при плацебо; снижение массы тела достигало приблизительно 9,5 кг против −0,7 кг при плацебо ^[11].

SURPASS-2 было 40-недельным открытым исследованием с участием 1879 человек, получавших метформин, с активным компаратором семаглутидом раз в неделю (исходный HbA1c ~8,28 %, масса ~93,7 кг) ^[12]. Расчётные средние изменения HbA1c составили −2,01 % (более низкая исследуемая доза), −2,24 % (средняя исследуемая доза) и −2,30 % (более высокая исследуемая доза) против −1,86 % при семаглутиде. Группы тирзепатида показали большее снижение массы тела с различиями эффекта 1,9 кг, 3,6 кг и 5,5 кг (для более низкой / средней / более высокой исследуемой дозы) по сравнению с семаглутидом (все P<0,001); исследование соответствовало критериям как не-меньшей эффективности, так и преимущества по снижению HbA1c относительно семаглутида ^[12].

SURPASS-3 было 52-недельным открытым исследованием у участников, не получавших инсулин, на фоне метформина с ингибитором SGLT2 или без него, со сравнением тирзепатида с титруемым инсулином деглудек раз в день ^[13]. Первичной конечной точкой была не-меньшая эффективность тирзепатида (для средней и/или более высокой исследуемой дозы) по изменению HbA1c на 52-й неделе; тирзепатид обеспечил большее снижение HbA1c и массы тела и более низкий риск гипогликемии, чем деглудек ^[13].

SURPASS-4 было открытым исследованием у лиц с сахарным диабетом 2-го типа и повышенным сердечно-сосудистым риском, недостаточно контролируемым 1–3 пероральными средствами, со сравнением тирзепатида с титруемым инсулином гларгин в 187 центрах в 14 странах ^[14]. На 52-й неделе более высокая исследуемая доза тирзепатида ассоциировалась со снижением HbA1c приблизительно на 2,58 % и снижением массы тела приблизительно на 11,7 кг относительно гларгина, с более низкой частотой гипогликемии; в приведённом анализе сердечно-сосудистой безопасности не выявлено сигнала повышенного риска ^[14].

SURPASS-5 было 40-недельным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием тирзепатида, добавленного к титруемому инсулину гларгин с метформином или без него, с участием 475 человек ^[15]. Средние изменения HbA1c на 40-й неделе составили −2,40 % (средняя исследуемая доза) и −2,34 % (более высокая исследуемая доза) против −0,86 % при плацебо, при этом более 85 % участников, получавших тирзепатид, достигли HbA1c <7 %. Изменения массы тела составили −5,4 кг (более низкая исследуемая доза), −7,5 кг (средняя исследуемая доза) и −8,8 кг (более высокая исследуемая доза) против +1,6 кг при плацебо ^[15].

Регуляция массы тела (программа SURMOUNT)

Программа SURMOUNT состояла из ряда рандомизированных плацебо-контролируемых исследований фазы 3, оценивавших влияние тирзепатида на массу тела, где процентное изменение массы тела от исходного значения было (со)первичной конечной точкой.

SURMOUNT-1 было 72-недельным двойным слепым исследованием с участием 2539 взрослых с ожирением (ИМТ ≥30) или избыточной массой тела (ИМТ ≥27 с связанным с массой осложнением) без сахарного диабета 2-го типа ^[16]. Сопервичными конечными точками были процентное изменение массы тела и доля лиц, достигших снижения ≥5 %. Средние процентные изменения массы тела на 72-й неделе составили −15,0 % (более низкая исследуемая доза), −19,5 % (средняя исследуемая доза) и −20,9 % (более высокая исследуемая доза) против −3,1 % при плацебо (все P<0,001 относительно плацебо по отчёту исследования) ^[16].

SURMOUNT-2 было 72-недельным многоцентровым двойным слепым исследованием с участием 938 рандомизированных взрослых с ожирением или избыточной массой тела (ИМТ ≥27) с сахарным диабетом 2-го типа (HbA1c 7–10 %) ^[17]. Средние процентные изменения массы тела на 72-й неделе составили −12,8 % (более низкая исследуемая доза) и −14,7 % (более высокая исследуемая доза) против −3,2 % при плацебо, с различиями эффекта −9,6 и −11,6 процентного пункта соответственно (обе P<0,0001 по отчёту исследования) ^[17].

SURMOUNT-3 включало 12-недельную вводную фазу интенсивного вмешательства в отношении образа жизни. Из 806 участников 579 человек, достигших снижения массы тела ≥5 % во время вводной фазы (среднее снижение приблизительно 6,9 %), были рандомизированы 1:1 к тирзепатиду в максимальной переносимой дозе или плацебо ещё на 72 недели ^[18]. Первичной конечной точкой было дополнительное среднее процентное изменение массы тела от рандомизации до 72-й недели: −18,4 % при тирзепатиде против +2,5 % при плацебо (различие эффекта −20,8 процентного пункта; P<0,001 по отчёту исследования), с совокупным средним снижением массы тела от начала исследования приблизительно 26,6 % в группе тирзепатида ^[18].

SURMOUNT-4 имело дизайн рандомизированной отмены с 36-недельной открытой вводной фазой тирзепатида (максимальная переносимая доза; среднее снижение массы тела во время вводной фазы составило 20,9 %), после которой 670 участников рандомизировали 1:1 к продолжению тирзепатида или переходу на плацебо на 52 недели (до 88-й недели) ^[19]. Первичная конечная точка (среднее процентное изменение массы тела с 36-й по 88-ю неделю) составила −5,5 % при продолжении тирзепатида против +14,0 % при плацебо (различие эффекта −19,4 процентного пункта; 95 % ДИ от −21,2 до −17,7; P<0,001 по отчёту исследования). По отчёту исследования, 89,5 % против 16,6 % участников сохранили по меньшей мере 80 % снижения массы тела, достигнутого во время вводной фазы ^[19].

Сердечно-сосудистые, почечные и другие исходы

Сердечно-сосудистые исходы. SURPASS-CVOT было двойным слепым активно-контролируемым не-меньшим по эффективности исследованием, управляемым событиями, с участием 13 299 человек с сахарным диабетом 2-го типа и установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием, рандомизированных к тирзепатиду или дулаглутиду ^[20]. Первичная трёхчленная составная точка MACE (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) возникла у 12,2 % (тирзепатид) против 13,1 % (дулаглутид) в течение медианы наблюдения ~4 года, что соответствовало заранее определённой не-меньшей эффективности (P=0,003), но не преимуществу (P=0,09) ^[20]. Расширенная точка MACE с добавлением коронарной реваскуляризации была, по отчёту, сниженной (ОР ~0,88), а общая смертность была ниже при тирзепатиде, преимущественно за счёт несердечно-сосудистых смертей; это первое прямое сравнение двух инкретинов по сердечно-сосудистым исходам ^[20]. Заранее определённый поисковый почечный анализ SURPASS-CVOT сообщил о меньшем количестве крупных почечных событий при тирзепатиде по сравнению с дулаглутидом, за счёт снижения частоты новой макроальбуминурии при хронической болезни почек более низкого риска и более медленного снижения функции почек при хронической болезни почек более высокого риска ^[26].

SURMOUNT-MMO это текущее рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, управляемое событиями, с привлечением приблизительно 15 000 взрослых в возрасте ≥40 лет с ожирением (ИМТ ≥27 кг/м²) без диабета, с установленным сердечно-сосудистым заболеванием или множественными факторами риска; его первичной конечной точкой является пятикомпонентная составная точка (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, коронарная реваскуляризация, события сердечной недостаточности или смерть от любой причины), результаты которого на момент настоящего обзора ещё не сообщены ^[21].

Сердечная недостаточность. SUMMIT рандомизировало 731 пациента с сердечной недостаточностью с сохранённой фракцией выброса (HFpEF) и ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²) 1:1 к тирзепатиду или плацебо (медиана наблюдения ~104 недели) ^[22]. Первичная составная точка сердечно-сосудистой смерти или ухудшения сердечной недостаточности возникла у 9,9 % (тирзепатид) против 15,3 % (плацебо) (ОР 0,62; 95 % ДИ 0,41–0,95; P=0,026), преимущественно за счёт меньшего количества событий сердечной недостаточности. Сопервичный показатель состояния здоровья KCCQ-CSS улучшился больше при тирзепатиде (межгрупповое различие 6,9; P<0,001). Нежелательные явления, приведшие к прекращению (преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта), возникли у 6,3 % против 1,4 % ^[22].

Обструктивное апноэ сна. SURMOUNT-OSA охватило два 52-недельных исследования фазы 3 у взрослых с умеренным-до-тяжёлого обструктивным апноэ сна и ожирением ^[23]. Индекс апноэ-гипопноэ снизился на −25,3 (исследование 1) и −29,3 (исследование 2) событий/ч при тирзепатиде против −5,3 и −5,5 при плацебо (оба P<0,001); снижение массы тела составило −17,7 %/−19,6 % против −1,6 %/−2,3 %. Также снизились гипоксическая нагрузка, hsCRP и систолическое артериальное давление ^[23].

Печёночные исходы (MASH). SYNERGY-NASH (неалкогольный стеатогепатит) было исследованием фазы 2 с подбором доз с участием 190 взрослых с подтверждённым биопсией метаболически-ассоциированным стеатогепатитом (MASH) и фиброзом стадии F2/F3 ^[24]. Резолюция MASH без ухудшения фиброза достигнута у 44 %/56 %/62 % (для более низкой / средней / более высокой исследуемой дозы) против 10 % при плацебо; улучшение фиброза по меньшей мере на 1 стадию без ухудшения MASH зафиксировано у 51–55 % против 30 % ^[24].

Переносимость и профиль нежелательных явлений

Во всех исследованиях наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями были желудочно-кишечные расстройства. Анализ переносимости от SURPASS-1 до SURPASS-5 (N=6263) сообщил о тошноте (12–24 %), диарее (12–22 %) и рвоте (2–13 %), которые обычно были транзиторными, лёгкими-до-умеренных и концентрировались в фазе титрования дозы ^[25]. Анализ медиации показал, что желудочно-кишечные явления вносили незначительный вклад (<6 %) в различие снижения массы тела относительно компараторов, что свидетельствует о значительной независимости эффекта на массу тела от желудочно-кишечных симптомов ^[25]. Объединённый анализ от SURMOUNT-1 до SURMOUNT-4 аналогично сообщил о тошноте, диарее, запоре и рвоте как наиболее частых явлениях, преимущественно несерьёзных и во время титрования ^[27]. В целом профиль нежелательных явлений согласуется с инкретиновым классом и имеет дозозависимый характер.

Фармакокинетика и стабильность (исследовательский контекст)

Абсорбция и период полувыведения. По данным популяционной и этикеточного уровня фармакокинетической характеристики, после подкожного введения тирзепатид демонстрирует медиану времени до максимальной концентрации (Tmax) приблизительно 8–72 ч (обычно ~24 ч) и среднюю абсолютную подкожную биодоступность около 80 % ^[28]. Средний период полувыведения составляет приблизительно 5 суток (в стационарном состоянии ~5,4 суток), что является фармакокинетической основой, приведённой для режима подкожного введения раз в неделю в клинической разработке ^[28]. Удлинённый период полувыведения объясняется высоким (≈99 %) обратимым нековалентным связыванием с альбумином плазмы, опосредованным боковой цепью C20-жирной дикислоты, что замедляет почечную фильтрацию/клиренс и ограничивает ферментативную (в частности DPP-4) деградацию пептида ^[28].

Линейность, стационарное состояние и распределение. Популяционный фармакокинетический анализ сообщил о приблизительно дозопропорциональной (линейной) экспозиции в исследованном диапазоне доз, с кажущимся объёмом распределения в стационарном состоянии ~10,3 л и низким кажущимся клиренсом (~0,0329 л/ч/70 кг) ^[28]. Стационарные концентрации в плазме достигаются приблизительно через 4 недели введения раз в неделю, с коэффициентом накопления приблизительно 1,6–1,7 ^[28].

Элиминация. Исследование ADME с радиомеченым тирзепатидом у людей, крыс и обезьян показало, что элиминация происходит путём катаболизма пептида, а не экскреции интактного соединения ^[29]. Основными метаболическими путями являются протеолитическое расщепление аминокислотного каркаса, β-окисление фрагмента C20-жирной дикислоты и амидный гидролиз. Родительский тирзепатид был главным циркулирующим соединением, связанным с препаратом, у всех трёх видов (ни один отдельный метаболит не превышал 10 % общей радиоактивности), причём интактный тирзепатид не выявлялся в моче или кале. У людей приблизительно 66 % введённой радиоактивности восстановлено в моче и ~33 % в кале ^[29].

Физико-химические соображения по лабораторному обращению. Как высокомолекулярный ацилированный синтетический пептид, референтный материал тирзепатида обычно поставляется в лиофилизированном виде. Общие физико-химические принципы стабильности пептидов, релевантные для лабораторного обращения, включают следующее (это исключительно физико-химические соображения, а не указания по применению человеком): лиофилизированный пептидный порошок наиболее стабилен при холодном хранении в высушенном состоянии, защищённый от влаги; утверждённый температурный режим хранения готового продукта (охлаждённый, например 2–8 °C) отражает температурную чувствительность пептида ^[28]. Реконституированные/водные растворы пептида в целом менее стабильны, чем сухой твёрдый материал, и подвержены зависящей от времени, температуры и pH деградации (гидролиз, агрегация, окисление, дезамидирование). Пептиды этого класса обычно защищают от длительного воздействия света и повышенных температур, чтобы ограничить фото- и термодеградацию. Повторные циклы замораживания-размораживания водных растворов могут способствовать агрегации и физической нестабильности, поэтому их обычно минимизируют.

Статус исследований и обращение

Тирзепатид является первым в классе унимолекулярным двойным агонистом GIP/GLP-1, прошедшим последовательную программу клинических исследований: от доказательства концепции в исследованиях фазы 1–2 ^[1][7][8] до масштабных регистрационных программ SURPASS (гликемический контроль при сахарном диабете 2-го типа) ^{[11][12][13][14][15]} и SURMOUNT (регуляция массы тела) ^{[16][17][18][19]}. Последующие исследования расширили доказательную базу на сердечно-сосудистые (SURPASS-CVOT, SUMMIT) ^[20][22], почечные ^[26], печёночные (SYNERGY-NASH) ^[24] и респираторные (SURMOUNT-OSA) ^[23] исходы, при этом некоторые исследования (в частности SURMOUNT-MMO) являются текущими ^[21].

С исследовательской точки зрения тирзепатид представляет интерес прежде всего как инструмент изучения двойной инкретиновой оси и как пример рационального молекулярного дизайна, где несбалансированный, смещённый профиль рецепторной сигнализации ^[2][4], устойчивость к DPP-4 и ацилирование жирной дикислотой для связывания с альбумином ^[1] объединены в одной молекуле ради удлинённой продолжительности действия. Нерешённые научные вопросы, остающиеся предметом активного исследования, включают точную роль агонизма GIPR против его функционального антагонизма ^[5][6], относительный вклад центральных и периферических механизмов в регуляцию энергетического баланса ^[6][9], а также механизмы, лежащие в основе наблюдаемых сердечно-сосудистых и почечных исходов ^[20][26].

Что касается обращения с материалом, приведённые выше физико-химические характеристики (лиофилизированное состояние, температурная чувствительность, ограниченная стабильность водных растворов) определяют общие принципы хранения и работы с референтным пептидным материалом в лабораторном контексте ^[28][29] и не являются инструкциями по применению человеком.

Этот текст является нейтральным научно-справочным обзором опубликованных доклинических и клинических исследований исключительно для исследовательских и справочных целей и не является медицинским советом, рекомендацией по дозированию, применению или лечению.