Семаглутид

Обзор

Семаглутид это ацилированный пептидный аналог инкретинового гормона глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), относящийся к классу агонистов рецептора GLP-1 (GLP-1R) пролонгированного действия. Молекула была разработана и охарактеризована в компании Novo Nordisk, а основополагающий отчёт по медицинской химии был опубликован Lau и соавторами в Journal of Medicinal Chemistry в 2015 году ^[1]. Семаглутид был сконструирован непосредственно на основе предшествующего аналога суточного действия, лираглутида, с целью получения молекулы для введения один раз в неделю путём максимизации обратимого связывания с сывороточным альбумином при сохранении потентности в отношении GLP-1R и полной ферментативной стабильности ^[1][2].

Научный интерес к семаглутиду обусловлен сочетанием нескольких фармакологических свойств: длительным периодом полувыведения у человека (приблизительно одна неделя), глюкозозависимым инсулинотропным эффектом и центральным влиянием на регуляцию аппетита. Молекула изучалась в двух лекарственных формах: подкожной (для введения один раз в неделю) и пероральной (для введения один раз в сутки, в составе кофрмуляции с усилителем абсорбции SNAC) ^[2][3]. Последующие разделы настоящего обзора нейтрально обобщают опубликованные доклинические и клинические данные о структуре, механизме действия, фармакокинетике и результатах исследований. Этот документ является научно-справочным синтезом и не содержит рекомендаций по применению у человека.

Фармакология и механизм действия

Структура и дизайн молекулы

Нативный человеческий GLP-1(7-37) представляет собой пептид из 30–31 аминокислотного остатка, который быстро инактивируется (период полувыведения из плазмы ~1,5–2 мин) дипептидилпептидазой-4 (DPP-4), расщепляющей N-концевой дипептид His7-Ala8, а также подвергается почечному клиренсу ^[1]. Семаглутид сохраняет пептидный остов GLP-1, но несёт три ключевые инженерные модификации относительно нативного гормона ^[1][2].

Во-первых, аланин в положении 8 (место расщепления DPP-4) заменён на непротеиногенную, спираль-формирующую α-аминоизомасляную кислоту (Aib), которая стерически блокирует распознавание DPP-4 и придаёт сильную устойчивость к N-концевому расщеплению при сохранении аффинности к рецептору (замена на глицин в том же положении имела сниженную потентность) ^[1]. Во-вторых, нативный лизин в положении 34 заменён на аргинин (Arg34), чтобы направить ацилирование сайт-специфично к единственному оставшемуся остатку лизина, Lys26. В-третьих, боковая цепь Lys26 дериватизирована липофильным альбумин-связывающим фрагментом ^[1].

Химия ацилирования и связывание с альбумином

Боковая цепь Lys26 конъюгирована через линкер γ-глутаминовой кислоты (γ-Glu) и два спейсера гидрофильной 8-амино-3,6-диоксаоктановой кислоты (AEEA/OEG) с С18-жирной дикислотой (октадекандиовой кислотой) ^[1][6]. Это отличает семаглутид от лираглутида, который использует С16-монокислоту (пальмитоил) с одинарным γ-Glu-линкером. Систематические исследования «структура-активность», проведённые Lau и соавторами, показали, что потентность в отношении GLP-1R возрастала с увеличением длины дикислоты от С12 до С18, а затем снижалась для дикислот, длиннее С18; С18-дикислота с линкером γ-Glu-2×OEG была определена как оптимальное сочетание высокой аффинности к альбумину и сохранённой потентности рецептора ^[1]. Гидрофильный OEG-спейсер отдаляет объёмную молекулу альбумина от фармакофора рецептора, ограничивая стерическую интерференцию со связыванием с рецептором. Сообщённая аффинность семаглутида к GLP-1R составляла приблизительно 0,38 нМ, примерно втрое ниже, чем у лираглутида, но с существенно более высокой аффинностью к альбумину ^[1]. Кристаллическая структура пептидного остова семаглутида в комплексе с внеклеточным доменом рецептора GLP-1 депонирована в Protein Data Bank (PDB 4ZGM) ^[1].

Обратимое связывание с обильным сывороточным альбумином защищает пептид от деградации DPP-4 и замедляет почечную фильтрацию, снижая свободную, рецептор-активную фракцию и заметно удлиняя время циркуляции ^[1][6]. Доклинические периоды полувыведения масштабировались с длиной дикислоты (например, от ~1,2 ч для С12-дикислоты до ~7 ч для семаглутида у крыс; ~46–55 ч внутривенно и ~63–75 ч подкожно у миниатюрных свиней) ^[1].

Сигналинг рецептора GLP-1

GLP-1R является рецептором, сопряжённым с G-белком, класса B (семейство секретина). Связывание агониста сопрягается преимущественно с Gαs, активируя аденилатциклазу и повышая внутриклеточный цАМФ, который задействует два эффектора: протеинкиназу А (PKA) и цАМФ-регулируемый фактор обмена гуаниновых нуклеотидов Epac2 ^[2][9][31]. В панкреатических β-клетках это потенцирует глюкозостимулированную секрецию инсулина (GSIS)^[5]. Инсулинотропное действие является глюкозозависимым: оно усиливает секрецию, когда уровень глюкозы повышен, и оказывает незначительный эффект при эугликемии, поскольку нижележащие этапы требуют метаболизма глюкозы (АТФ-зависимое закрытие K_ATP-каналов, деполяризация, поступление Ca2+) ^[9][10]. PKA/Epac2 закрывают остаточные K_ATP и потенциал-зависимые K+ (Kv) каналы, продлевают деполяризацию, мобилизуют внутриклеточный Ca2+ и праймируют/рекрутируют инсулиновые гранулы для Ca2+-зависимого экзоцитоза ^[9]. Эндосомальный (длительный) цАМФ-сигналинг после интернализации рецептора также вносит вклад в выход инсулина ^[9].

Подавление глюкагона, опорожнение желудка и центральные эффекты

Семаглутид подавляет секрецию глюкагона из панкреатических α-клеток глюкозозависимым образом, снижая печёночную продукцию глюкозы. Описаны два невзаимоисключающих механизма: паракринный путь, при котором активация GLP-1R на δ-клетках повышает соматостатин, ингибирующий α-клетки через SSTR2; и прямое действие на α-клетки, где немногочисленная популяция GLP-1R на α-клетках повышает цАМФ и через PKA ингибирует P/Q-тип потенциал-зависимых Ca2+-каналов, уменьшая экзоцитоз глюкагона ^[11]. Важно, что контррегуляторный ответ глюкагона на гипогликемию в значительной мере сохраняется, поскольку эффект является глюкозозависимым ^[11].

Семаглутид замедляет опорожнение желудка, притупляя постпрандиальные экскурсии глюкозы и продлевая насыщение; это опосредуется в значительной мере через вагусные афферентные/центральные пути, связывающие кишечный GLP-1-сигналинг со стволом мозга, причём эффект на опорожнение желудка демонстрирует тахифилаксию при хронической экспозиции ^[12]. Центрально агонизм GLP-1R уменьшает аппетит и потребление энергии. Семаглутид не пересекает гематоэнцефалический барьер свободно; исследования распределения у грызунов показывают доступ через циркумвентрикулярные органы (area postrema, срединное возвышение, organum vasculosum, субфорникальный орган) и с активацией c-Fos в заднем мозге, гипоталамусе (дугообразное ядро) и вторичных реле, таких как латеральное парабрахиальное ядро ^[13]. В дугообразном ядре агонисты GLP-1R деполяризуют и активируют анорексигенные POMC/CART-нейроны, одновременно опосредованно ингибируя орексигенные NPY/AgRP-нейроны, смещая меланокортиновую систему к насыщению ^[13]. В совокупности эти панкреатические, желудочно-кишечные и нейрональные действия объясняют улучшение гликемического контроля^[28] и снижение массы тела, наблюдавшиеся в доклинических и клинических исследованиях.

Результаты исследований

Клиническая исследовательская программа семаглутида охватывает три крупные скоординированные серии исследований: SUSTAIN (подкожная форма при сахарном диабете 2 типа), PIONEER (пероральная форма при сахарном диабете 2 типа) и STEP (подкожная форма для регуляции массы тела), а также специальные исследования сердечно-сосудистых исходов. Приведённое ниже является нейтральным обобщением опубликованных результатов и не является рекомендацией по применению у человека.

Гликемический контроль

Программа SUSTAIN оценивала подкожный семаглутид один раз в неделю. Опорные исследования SUSTAIN 1–5 и 7 тестировали исследуемые поддерживающие дозы против градуированного набора компараторов во всём спектре сахарного диабета 2 типа: плацебо как монотерапия (SUSTAIN 1), ингибитор DPP-4 ситаглиптин (SUSTAIN 2), эксенатид пролонгированного высвобождения (SUSTAIN 3), инсулин гларгин (SUSTAIN 4), плацебо на фоне базального инсулина (SUSTAIN 5) и прямое сравнение с агонистом GLP-1R дулаглутидом (SUSTAIN 7) ^[3][15]. Периоды лечения варьировали от 30 до 56 недель с режимом постепенной эскалации дозы. Первичной конечной точкой эффективности было изменение гликированного гемоглобина (HbA1c) от исходного уровня, а изменение массы тела было подтверждающей/вторичной конечной точкой. В этих исследованиях сообщённые снижения HbA1c составляли порядка приблизительно 1,0–1,5 процентного пункта для более низкой исследуемой дозы и приблизительно 1,3–1,8 (до ~2,0) процентного пункта для более высокой исследуемой дозы, со снижением массы тела приблизительно на 3,5–6,5 кг ^[3]. В исследовании SUSTAIN 7 более низкая исследуемая доза семаглутида снижала HbA1c на 1,5% против 1,1% для более низкой исследуемой дозы дулаглутида, а более высокая исследуемая доза семаглутида снижала HbA1c на 1,8% против 1,4% для более высокой исследуемой дозы дулаглутида, с соответственно большим снижением массы тела ^[16].

Программа PIONEER оценивала первый пероральный агонист GLP-1R (кофрмулированный с усилителем абсорбции SNAC) в исследуемом пероральном режиме один раз в сутки. В исследовании PIONEER 1 (26 недель, монотерапия против плацебо) сообщённые плацебо-скорректированные снижения HbA1c возрастали с дозой (по оценке политики лечения приблизительно 0,6%, 0,9% и 1,1% от более низкого до более высокого исследуемого уровня) с дозозависимым изменением массы тела, наиболее выраженным при более высоком исследуемом уровне ^[17]. Другие исследования PIONEER сравнивали пероральный семаглутид с плацебо и активными компараторами (например, эмпаглифлозином, ситаглиптином, лираглутидом), с рандомизацией, стратифицированной по фоновой сахароснижающей терапии, и конечными точками в конце лечения на 26, 52 или 78 неделях. Эффективность анализировалась в рамках концепции эстимандов (эстиманд политики лечения против эстиманда испытуемого продукта), учитывающей различную обработку прекращения лечения и спасательной медикации ^[3].

Регуляция массы тела

Программа STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with obesity) это скоординированная серия фазы 3a рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, оценивавших подкожный семаглутид один раз в неделю для регуляции массы тела у взрослых с избыточной массой тела или ожирением. Во всех исследованиях в опубликованных отчётах применялся режим постепенной эскалации дозы до поддерживающего уровня в течение приблизительно 16 недель для смягчения желудочно-кишечных эффектов; все группы получали вмешательство в отношении образа жизни или поведенческое вмешательство ^[18].

Исследование STEP 1 рандомизировало 1961 взрослого с избыточной массой тела или ожирением без диабета в соотношении 2:1 на семаглутид в исследуемой поддерживающей дозе или плацебо в течение 68 недель ^[18]. Сообщённое среднее изменение массы тела составило −14,9% с семаглутидом против −2,4% с плацебо (оценённая разница лечения около −12,4 процентного пункта). Доли, достигшие по меньшей мере 5%, 10% и 15% снижения массы тела, составили 86,4%, 69,1% и 50,5% (семаглутид) против 31,5%, 12,0% и 4,9% (плацебо). В STEP 2 (1210 взрослых с сахарным диабетом 2 типа) сообщённое среднее изменение массы тела составило −9,6%, −7,0% и −3,4% для более высокой исследуемой дозы, более низкой исследуемой дозы и плацебо соответственно ^[19]. STEP 3 (комбинация с интенсивной поведенческой терапией) сообщил изменение −16,0% против −5,7% ^[20], а STEP 5 (продление лечения до 104 недель): −15,2% против −2,6% ^[22].

Исследование STEP 4 использовало дизайн отмены: после 20-недельного вводного периода семаглутида участники, достигшие поддерживающей дозы, рандомизировались 2:1 на продолжение семаглутида или переход на плацебо до 68 недели. С 20 по 68 неделю группа продолжения семаглутида изменилась на −7,9% против +6,9% с переходом на плацебо, иллюстрируя восстановление массы тела при прекращении ^[21]. Продолжение STEP 1 сообщило, что через год после прекращения лечения на 68 неделе участники восстановили приблизительно две трети потерянной массы (среднее восстановление около 11,6 процентного пункта), причём большинство кардиометаболических улучшений возвращались к исходному уровню, что указывает на зависимость эффектов от длительной экспозиции ^[23].

Сердечно-сосудистые исходы и переносимость

Исследование SUSTAIN-6 (Marso и соавт., 2016) было предрегистрационным испытанием сердечно-сосудистой безопасности подкожного семаглутида в исследуемых поддерживающих дозах против плацебо у 3297 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ~83% из которых имели установленное сердечно-сосудистое заболевание или хроническую болезнь почек, в течение 104 недель ^[14]. Первичная композитная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт) возникла у 6,6% на семаглутиде против 8,9% на плацебо (отношение рисков [HR] 0,74; 95% ДИ 0,58–0,95), достигнув как неинфериорности, так и преимущества. Нефатальный инсульт был снижен (1,6% против 2,7%; HR 0,61), а нефатальный инфаркт миокарда численно снижен (2,9% против 3,9%; HR 0,74). Заметным сигналом было значимое увеличение осложнений диабетической ретинопатии (HR 1,76), которое частично приписывают быстрому гликемическому снижению у пациентов с предшествующей ретинопатией ^[14].

Исследование SELECT (Lincoff и соавт., 2023) распространило доказательства сердечно-сосудистых исходов на людей с избыточной массой тела/ожирением, но БЕЗ диабета: 17 604 взрослых с предшествующим сердечно-сосудистым заболеванием и ИМТ ≥27 рандомизировано на семаглутид в исследуемой поддерживающей дозе один раз в неделю или плацебо, со средним периодом наблюдения ~40 месяцев ^[24]. Первичная композитная конечная точка возникла у 6,5% против 8,0% (HR 0,80; 95% ДИ 0,72–0,90; P<0,001), относительное снижение риска приблизительно на 20%, наряду со средним снижением массы тела на ~9–10%. Серьёзные нежелательные явления в целом не увеличивались; однако нежелательные явления, приводившие к окончательному прекращению, были выше с семаглутидом (16,6% против 8,2%), что обусловливалось желудочно-кишечными расстройствами (прекращение из-за желудочно-кишечных явлений ~10,0% против 2,0%) ^[24][25]. Для поддерживающего контекста класса, PIONEER 6 (Husain и соавт., 2019) показало сердечно-сосудистую неинфериорность перорального семаглутида против плацебо у пациентов высокого риска с сахарным диабетом 2 типа (HR для MACE 0,79), с номинальным снижением смертности от всех причин ^[4][26].

Желудочно-кишечные явления являются доминирующей проблемой переносимости инкретиновых агентов как класса. В рандомизированных исследованиях и данных фармаконадзора/мета-анализов наиболее частыми явлениями являются тошнота, рвота, диарея и запор; они обычно дозозависимы, наиболее выражены во время эскалации дозы и имеют тенденцию к ослаблению со временем ^[25][27]. Сетевые мета-анализы сообщают, что агонисты рецептора GLP-1 несут более высокий риск желудочно-кишечных явлений по сравнению с плацебо, причём семаглутид ассоциируется со сравнительно более высоким риском диареи среди агентов; риск тошноты возрастает с дозой, а затем имеет тенденцию выходить на плато ^[27]. Другие сигналы уровня класса, отмеченные в литературе, включают явления, связанные с жёлчным пузырём, и (редко) панкреатит, в целом без избытка серьёзных явлений в крупных исследованиях сердечно-сосудистых исходов.

Фармакокинетика и стабильность (исследовательский контекст)

Семаглутид сконструирован для недельной экспозиции. В исходной характеризации аффинность к рецептору GLP-1 составляла ~0,38 нМ, а внутривенный период полувыведения из плазмы у миниатюрных свиней: ~46 ч (среднее время пребывания ~63,6 ч после подкожного введения) ^[1][6]. У человека клиническое связывание с белками плазмы превышает 99%, преимущественно с альбумином; видимый объём распределения мал (~12,5 л), что отражает ограничение преимущественно сосудистым/интерстициальным компартментом ^[6]. Терминальный период полувыведения составляет приблизительно одну неделю (~165 ч), что позволяет подкожное введение один раз в неделю с достижением стационарного состояния приблизительно через 4–5 недель ^[2][6]. Длительный период полувыведения обусловлен высоким связыванием с альбумином (снижающим почечную фильтрацию и протеолитическую экспозицию) и метаболической стабилизацией, причём собственно FcRn-опосредованное рециклирование альбумина вносит вклад в персистенцию ^[6]. Клиренс низкий, а после подкожного введения tmax составляет ~1–3 дня ^[6].

Метаболизм семаглутида не ограничен ни одним органом: он деградирует путём протеолитического расщепления пептидного остова и последовательного β-окисления жирнокислотной боковой цепи ^[7]. Интактный семаглутид является основным циркулирующим видом (~69–83% вещества, связанного с препаратом). И моча, и фекалии являются важными путями экскреции, причём моча является основным путём; минимальное количество неизменённого препарата выводится. Почечная недостаточность оказывает ограниченное влияние на экспозицию, что согласуется с элиминацией, доминируемой метаболизмом ^[8].

Существуют две лекарственные формы. Подкожная форма является водным раствором. Пероральная форма кофрмулирует семаглутид с усилителем абсорбции SNAC (натрия N-[8-(2-гидроксибензоил)амино]каприлат; салкапрозат натрия) ^[3][29]. SNAC способствует локализованной желудочной абсорбции: когда таблетка эрозирует, она создаёт транзиторно буферизованную среду с более высоким pH, защищающую пептид от пепсина и способствующую мономеризации, одновременно транзиторно и обратимо повышая трансцеллюлярную проницаемость желудочного эпителия ^[29]. Пероральная абсорбция быстрая (tmax ~0,8–1,75 ч), но абсолютная биодоступность низкая (~0,8%) с высокой внутрисубъектной вариабельностью (~137%); экспозиция сильно зависит от времени голодания после дозирования, объёма выпитой воды и массы тела ^[30]. Терминальный период полувыведения составляет ~1 неделю для обоих путей, перорального и подкожного, что указывает на независимую от пути кинетику элиминации ^[30].

Что касается лабораторного обращения и стабильности (исключительно физико-химические сведения, для исследовательского использования; не указания для применения у человека): подобно другим терапевтическим пептидам, лиофилизированный семаглутид заметно стабильнее растворов. Признанные пути деградации пептидов, релевантные для таких молекул, включают гидролиз остова, окисление метионина/триптофана, дезамидирование аспарагина/глутамина, рацемизацию и физическую агрегацию; скорости реакций возрастают приблизительно вдвое на каждые 10 °C. Восстановленные водные растворы пептидов химически менее стабильны, чем сухое твёрдое состояние, а повторное замораживание-размораживание может способствовать агрегации. Количественные утверждения о окнах хранения происходят из нерецензируемых источников поставщиков и должны рассматриваться лишь как ориентировочные, а не как валидированные спецификации.

Статус исследований и обращение

Семаглутид остаётся предметом активных доклинических и клинических исследований как модельная молекула класса агонистов рецептора GLP-1 пролонгированного действия. Совокупность опубликованных данных описывает сигнал снижения сердечно-сосудистого риска в популяциях высокого сердечно-сосудистого риска (как с диабетом, так и без него) на фоне профиля нежелательных явлений, который преимущественно является желудочно-кишечным и в значительной мере связан с дозой/титрованием ^[14][24][27]. Исследовательская ценность молекулы обусловлена её хорошо охарактеризованным механизмом действия, предсказуемой фармакокинетикой и значительным объёмом рандомизированных контролируемых данных, полученных в программах SUSTAIN, PIONEER и STEP.

С точки зрения научного обращения, сведения о стабильности, приведённые в настоящем обзоре, являются сугубо физико-химическими и касаются общих принципов поведения пептидов в лабораторных условиях. Они не представляют собой инструкций по приготовлению, дозированию или введению какому-либо человеку. Все параметры дозирования и клинического применения, упомянутые в этом документе, приведены нейтрально из опубликованной доклинической/клинической литературы с целью точного отражения дизайна исследований и не являются рекомендациями.

Настоящий обзор предназначен исключительно для научных и справочных целей и не является медицинским советом, рекомендацией по лечению или указанием по применению у человека.